我國從醫藥大國走向醫藥強國，創新藥研發是必由之路。在創新藥研發過程中，原料藥始終處于先頭部隊的位置，IND階段的原料藥工藝開發則是先頭中的先頭，其進展將直接影響后續的制劑開發、臨床前及臨床研究，以及最終的商業化。如何加速新藥的早期工藝研發，在IND階段做好API工藝開發的管理，以及API工藝的質量控制，對于所有的制藥公司都至關重要。

2022年4月21日下午，由張通社和博志研新聯合主辦、愷思俱樂部和火石數鏈協辦的張通社Link沙龍第18期線上活動順利展開。本次活動主題為《早期工藝研發策略與實例》，也是“新藥IND階段的藥學開發”系列主題的首次直播活動。張通社邀請到了博志研新VP、新禮泰藥業總經理葉方國博士，進行了一場干貨滿滿的線上分享。直播活動在線上觀看平臺累計觀看人數達到1000余人，大家就早期工藝研發的策略和質量控制等問題進行了踴躍的交流探討，活動效果顯著。

本場直播中，葉方國博士概述了早期工藝研究的內容、關注重點和應對策略，通過實例分析如何快速開展早期工藝研發，并對早期工藝研發中的分析研究和質量控制進行了基本介紹。

葉方國是日本岡山理科大學應用化學博士、加拿大渥太華大學博士后，擁有20余年新藥研發管理和工藝開發管理經驗，擅長小分子創新藥候選化合物設計及工藝技術研發及產業化生產。

01 早期工藝研究的內容和關注重點

在藥物化學階段，獲得一個藥物化學合成物后，需要對它進行臨床前和臨床的研究，早期工藝研發主要涵蓋了臨床前和臨床I期的研究，目的是快速開發出一條可以放大的工藝，保障所有原料藥在早期階段研發工作能高效快速平行推進，并無縫連接I期臨床用API的生產。

早期工藝研發的內容主要包含四個方面：工藝路線研究和工藝優化、臨床前/臨床批次生產（I）和分析研發和工藝工程。

隨著有機化學的蓬勃發展，陸續出現了許多新反應、新技術、新試劑，在藥物發現階段，藥物化學家們喜歡使用一些新方法來構建他們心中理想的藥物分子。

但由于藥物分子的結構越來越復雜，呈現多取代雜環、多手性中心的特征，缺乏合適的RSM，合成步驟多，加之新反應參考資料的稀缺，放大合成具有不可預測性，早期工藝研發面臨大的挑戰。因此早期工藝研發需要重點關注時間上的高效快速、工藝安全、質量控制（尤其是基因毒雜質）、經濟效應（成本和勞動力）四個維度。

02 如何快速高效地開展早期工藝研發？

對于藥物候選化合物來講，其早期的開發價值尚未明確，同時新藥的早期研發失敗率相當高，然而進行理想的工藝開發，需要投入大量人力物力和時間，對早期工藝研發來講會造成較大的資源浪費。早期工藝研發目的就是快速制備充足的達標的API，用于藥理、毒理和I期臨床的研究，所以快速的API供給是早期工藝研發優先考慮項。

那么如何快速高效地推進早期工藝研發？葉方國博士指出，藥化路線是一個很好的抓手。以快速為目標，第一項工作就是進行工藝路線研究和工藝優化，快速評估可能的合成方法，優先考慮要采用的藥化路線，集中解決重點工藝問題，在這過程中可采用非理想的合成工藝。

其次是分析方法的開發和驗證，開發適于早期的中控方法、開發API放行分析方法、開展適于早期研發的方法驗證和穩定性研究；第三是要解決化學工藝安全問題，初步評估工藝安全性，必要時制定安全控制策略，以保證生產的安全性；最后是在研發生產上要快速生產符合GMP規范的API，對API質量控制或放行有嚴格的標準，確保雜質譜一致。

隨后，葉方國博士結合藥化路線不適合放大的實例，指出可以在藥化路線的基礎上，集中解決重點工藝問題，同時采用非理想的合成工藝，來快速完成早期的工藝研發。在該實例中，通過基于新路線的開發、基于安全的優化、基于雜質控制的優化，明顯提高了反應可放大性和反應效率，初步解決安全問題，成功實現了公斤級生產，從而保障API的快速生產和供給，快速推動了該潛在藥物的早期研究。

03 早期工藝研究中的質量控制

在早期的工藝開發中，質量研究著重采用“通用”的方法，即按照藥典一般要求，進行相關的研究，以保證化合物的質量的可控；根據起始原料/中間體及其雜質的信息，確定API檢測項目、方法和質量標準；臨床用樣品的原料藥的雜質含量水平應當符合相應的法規和指導原則的要求。

針對不同的研究對象，質量研究的深度也不同。例如對工作對照品和雜質，NMPA創新藥相關指南規定應進行關鍵的結構確證、標化等研究，無須做全項結構確證。工藝研究的分析配合方面，保證分析方法的專屬性，對成品理化性質研究只要按常規科學性方法檢測并收集數據即可。

此外，在早期工藝研究中，還需要進行初步的穩定研究，考察API在擬定條件下主要理化性質的改變速度，確保所制備樣品能支持新藥在臨床研究期間符合質量要求。其中涉及到的影響因素包括高溫、高濕、光照等劇烈條件，操作上應當在法規所列的條件下開展穩定性研究，樣品選擇上最好是挑選臨床批次工藝條件下生產的樣品，并根據臨床研究所需的時長來制定穩定性研究的時長。

“企業以藥化路線為基礎，重點解決工藝問題，在質量控制上重點關注基因毒雜質的控制，遵守嚴格的時間管理，高效快速的早期工藝研發工作就能順利進行，早日達到早期工藝研發的目標。”——葉方國博士

在高難度藥物的全合成、工藝優化方面，博志研新子公司新禮泰藥業主要服務范圍涵蓋小分子原料藥、中間體定制及研發一體化服務，可實現快速合規交付的優良服務。新禮泰發揮在CMC方面的顯著優勢，致力于為全球新藥企業提供高效、高質量的CDMO服務，助力客戶新藥更快上市。

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