專注于超靈敏測序的基因組學(xué)和分子診斷公司閱爾基因（NuProbe Global）與癌癥智能診斷明星公司C2i Genomics近日宣布達(dá)成戰(zhàn)略合作，共同開發(fā)基于人工智能算法和靶向富集突變技術(shù)的MRD監(jiān)測產(chǎn)品并進(jìn)行商業(yè)推廣。該戰(zhàn)略合作將結(jié)合C2i Genomics的人工智能（AI）驅(qū)動的癌癥智能平臺和閱爾基因的底層特異核酸擴增技術(shù)，在中國和美國為制藥和診斷領(lǐng)域提供高價值的服務(wù)。

作為這項合作的一部分，閱爾基因和C2i將進(jìn)行分子檢測和軟件產(chǎn)品的共同開發(fā)。這些產(chǎn)品將對癌癥突變熱點、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）和基因融合的額外信號富集擴展入傳統(tǒng)的全基因組文庫制備中。通過結(jié)合全基因組信號整合和對癌癥突變熱點、MSI和基因融合的超靈敏檢測，將大大改善癌癥篩查和微小殘留病灶（MRD）監(jiān)測的臨床表現(xiàn)。兩家公司合作開發(fā)的產(chǎn)品將通過閱爾基因在中國進(jìn)行制藥和診斷服務(wù)的商業(yè)化，并通過閱爾基因的分子檢測試劑盒和C2i的癌癥智能云平臺在世界其他地區(qū)進(jìn)行商業(yè)化。

據(jù)統(tǒng)計，我國每年有400萬人被診斷出患有癌癥。2020年，中國占全球所有癌癥相關(guān)死亡人數(shù)的30%。中國是世界上增長最快的基因組學(xué)檢測市場之一，但盡管測序技術(shù)在診斷、疾病監(jiān)測和精準(zhǔn)治療方面能力突出，在中國進(jìn)行了腫瘤相關(guān)測序檢測的癌癥病例只有5%。

MRD（Minimal Residual Disease），即微小殘留病灶，當(dāng)腫瘤患者接受了手術(shù)以及輔助治療等根治性治療之后，體內(nèi)可能還存在少量腫瘤細(xì)胞會進(jìn)入血液，腫瘤細(xì)胞釋放出腫瘤循環(huán)DNA（ctDNA），對患者進(jìn)行術(shù)后或治療后的ctDNA檢測。MRD陽性意味著癌癥治療后血液中可檢測到來自腫瘤的DNA；陰性結(jié)果表示癌癥治療后未檢測到殘留（剩余）病灶。實體腫瘤領(lǐng)域，基于ctDNA指導(dǎo)的MRD，優(yōu)于傳統(tǒng)的臨床或影像學(xué)方法鑒定出有腫瘤復(fù)發(fā)的患者。

2021年，中國發(fā)布了首個《肺癌MRD的檢測和臨床應(yīng)用共識》，在NGS的技術(shù)要求標(biāo)準(zhǔn)中提出能夠穩(wěn)定檢出豐度≥0.02％的ctDNA。然而，由于NGS的抽提、建庫流程中不可避免存在DNA損失，達(dá)到這一靈敏度結(jié)果對DNA input（起始量）要求很高，在實際操作中往往意味著要抽取患者幾十ml的血液，在臨床應(yīng)用場景上存在客觀困難。

通常的液體活檢通過只對部分?jǐn)y帶已知基因突變的DNA序列進(jìn)行深度測序，從而發(fā)現(xiàn)ctDNA。然而，這一策略的局限在于腫瘤釋放的ctDNA數(shù)量很少，ctDNA的豐度被證實會限制深度靶向測序結(jié)果，因為ctDNA的低起始量和采樣隨機性阻礙了深度靶向測序的靈敏度。如果只是尋找攜帶已知基因突變的幾個特定DNA序列，有可能因為這些序列的數(shù)目太少而無法監(jiān)測到腫瘤細(xì)胞的存在。

C2i Genomics采用了不同的策略路線，利用低深度全基因組測序（35X），尋找與腫瘤相關(guān)的包括passenger突變、SNV、CNV在內(nèi)的成百上千個序列特征，匯集所有這些序列的信號，讓這種策略可能獲得更高的靈敏度。該公司利用核心的機器學(xué)習(xí)算法來區(qū)分健康細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞之間在基因組數(shù)據(jù)上面的區(qū)別，從而減少測序錯誤帶來的干擾。同時，基于標(biāo)準(zhǔn)化WGS 的 ctDNA 檢測啟用的簡化工作流程可能為大規(guī)模臨床應(yīng)用鋪平道路。該技術(shù)路線在2020年6月的《Nature Medicine》上已得到證實。論文顯示，在接受手術(shù)或者免疫療法治療的60名癌癥患者中，即使腫瘤相關(guān)序列在ctDNA中的比例小于10萬分之一，這一技術(shù)也能夠發(fā)現(xiàn)MRD的存在。而傳統(tǒng)的深度測序技術(shù)的靈敏度在比例小于千分之一時就受到影響。

圖 1：cfDNA的低起始量限制了深度靶向測序檢測ctDNA的靈敏度，但可以被全基因組突變整合所克服。

2021年初，C2i Genomics完成來自由 Casdin Capital 領(lǐng)投的 1 億美元 B 輪融資。在2021年6月份，C2i Genomics宣布與新加坡基因檢測服務(wù)提供商NovogeneAIT Genomics（諾禾致源與AIT Biotech的合資企業(yè)）達(dá)成合作，將在東南亞市場推出基于C2i人工智能技術(shù)平臺的MRD檢測產(chǎn)品，并授權(quán)NovogeneAIT在東南亞地區(qū)提供該產(chǎn)品和服務(wù)。

BDA技術(shù)是閱爾基因的專利技術(shù)，是一種獨特的基于PCR的突變富集技術(shù)。BDA技術(shù)通過在PCR擴增循環(huán)中創(chuàng)造性的熱力學(xué)設(shè)計，可有效降低野生型擴增效率，擴大低頻突變信號，能夠檢測變異等位基因頻率（VAF）低至0.01%的單堿基突變。對于Ci2采用的低深度WGS檢測，BDA技術(shù)有助于大大強化熱點突變尤其是低頻突變的檢出能力，確保C2i的低深度WGS測序?qū)崿F(xiàn)MRD監(jiān)測的高靈敏度和高準(zhǔn)確性。作為平臺型技術(shù)，BDA可以廣泛應(yīng)用于PCR、一代毛細(xì)管測序、二代高通量測序、三代單分子測序、核酸質(zhì)譜等各類分子診斷平臺。2021初，閱爾基因完成了4200萬美元的A輪融資。

閱爾基因美國創(chuàng)新中心負(fù)責(zé)人張宇博士介紹道；"C2i Genomics先進(jìn)的云平臺和最先進(jìn)的算法為閱爾基因的超靈敏測序技術(shù)提供了巨大的協(xié)同作用，結(jié)合兩家公司的獨特能力，將為更精確的癌癥篩查和監(jiān)測提供一種新的技術(shù)和簡化的工作流程，實現(xiàn)更細(xì)微的洞察能力，并有可能開發(fā)出反映癌癥動態(tài)的療法。"

"C2i建立在創(chuàng)新、打破全球界限和改變癌癥管理現(xiàn)狀的基礎(chǔ)上，我們發(fā)現(xiàn)閱爾基因是我們技術(shù)創(chuàng)新和全球產(chǎn)品擴張愿景的天然合作伙伴，" C2i基因組學(xué)公司聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Asaf Zviran解釋說，"我們將一起為全球的癌癥診斷、研究和護(hù)理制定新的標(biāo)準(zhǔn)。 ”

關(guān)于閱爾基因（NuProbe Global）

閱爾基因是一家技術(shù)創(chuàng)新驅(qū)動的全球基因組學(xué)公司，擁有多項革命性的分子診斷技術(shù)，可將所有NGS平臺的測序成本降低50倍以上，并將qPCR，Sanger和納米孔測序的靈敏度提高100倍以上。閱爾基因在美國休斯頓，中國上海、北京、蘇州均設(shè)有分部。閱爾基因的愿景是創(chuàng)造負(fù)擔(dān)得起的、及時的和準(zhǔn)確的基因分析工具，與諸多合作伙伴一起，來實現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療并改善患者預(yù)后。

關(guān)于C2i Genomics

C2i Genomics成立于2019年，創(chuàng)建了世界領(lǐng)先的癌癥治療智能平臺，利用低起始量的血液（僅2mL血液）進(jìn)行全基因組測序，提供相比于其他液體活檢公司高出100倍的靈敏度檢測。C2i在紐約市設(shè)有總部，在馬薩諸塞州劍橋市設(shè)有CLIA實驗室，在以色列設(shè)有研發(fā)中心。C2i的SaaS解決方案打造的云平臺可以在全球范圍內(nèi)進(jìn)行癌癥腫瘤負(fù)擔(dān)監(jiān)測。

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